| Abstract | Uvod: Klinička ispitivanja često nisu usporediva jer koriste drugačije ishode, drugačiji ustroj
istraživanja ili ne opisuju planirane ishode. Kao primjer heterogenih istraživanja mogu se
navesti klinički pokusi o proloterapiji za liječenje osteoartritisa (OA). Osnovni skup ishoda
(engl.Core Outcome Set; COS) je minimalni skup ishoda (domena) koji treba mjeriti i
objavljivati u kliničkim ispitivanjima. Selektivno izvještavanje pojavljuje se kada autori
preferiraju objavljivanje zanimljivih ili pozitivnih rezultata istraživanja, a pristranost
izvještavanja ishoda (engl. Outcome Reporting Bias; ORB) kada se neki ishodi koji su
planirani u protokolu istraživanja naknadno ne prijavljuju ili se prijavljuju djelomično.
Cilj: Disertacija se sastoji od tri rada. Cilj sustavnog pregleda bio je analizirati randomizirana
klinička istraživanja (engl. randomized controlled trial; RCT) o učinkovitosti i sigurnosti
proliferativne injekcijske terapije (proloterapije) za liječenje OA. Cilj drugog istraživanja bio
je analizirati ishode, učestalost korištenja COS-a objavljenih u inicijativi Mjere ishoda u
reumatologiji (engl. Outcome Measures in Rheumatology; OMERACT), mjere ishoda za koje
preporučuje OMERACT COS, trajanje i veličinu RCT-ova o nekirurškim intervencijama za
OA. Cilj trećeg istraživanja bio je analizirati ORB u RCT-ovima o konzervativnim
intervencijama za OA uspoređujući registrirane protokole i objavljene rukopisa, kao i analiza
povezanosti između načina financiranja istraživanja i vrste intervencije, te pristranosti
izvještavanja ishoda u tim RCT-ovima.
Metode: U sustavnom pregledu literature pretražene su baze CENTRAL, Embase i Medline
baze. Dvoje istraživača, neovisno jedno o drugom, su proveli pretraživanje i ekstrakciju
podataka. RCT-ovi su procijenjeni Cochraneovim instrumentom za procjenu rizika od
pristranosti. Analzirani su vrsta liječenja, ustroj istraživanja, doziranje, ishodi uspješnosti i
ishodi sigurnosti. Protokol je registriran u PROSPERO (CRD42016035258).
U drugom istraživanju pretražen je PubMed i analizirani su RCT-ovi o nekirurškim
intervencijama za OA objavljeni od lipnja 2012. do lipnja 2017. Izdvojili smo podatke o vrsti
ispitivanja, korištenju OMERACT COS-a, ishodima učinkovitosti, sigurnosnim ishodima,
mjerama ishoda koje se koriste za procjenu COS-a, trajanje i veličinu uzorka.
U trećem istraživanju uključili smo RCT-ove koji su objavljeni u časopisima i analizirali bilo
koju vrstu konzervativne (nekirurške) intervencije u liječenju OA ljudi, a koji su registrirani u
javnom registru kliničkih ispitivanja i imaju jedinstvenu registracijsku oznaku. Izdvojili smo
podatke vezane uz ORB, vrstu financiranja i intervenciju.
Rezultati: U sustavni pregled uključeno je sedam RCT-ova s ukupno 393 pacijenta raspona
godina od 40 do 75 i prosječnom duljinom trajanja bolova od 3 mjeseca do 8 godina. Trajanje
praćenja pacijenata je bilo od 12 tjedana da 12 mjeseci. Istraživanja su analizirala OA koljena
(N=5), prvog metakarpalnog zgloba (N=1) i zglobova prstiju (N=1). Korišteno je više vrsta
proloterapije: dekstroza je bila najčešće korišten iritirajući agens. Sve studije su dovele do
zaključka da je proloterapija bila uspješna u liječenju OA. Nije bilo prijavljenih neželjenih
nuspojava liječenja. Studije su imale značajna metodološka ograničenja.
Drugo istraživanje je pokazalo kako se među 334 analizirana istraživanja,cjelokupni
OMERACT COS koristio u 14% ispitivanja. Viši medijan učestalosti primjene OMERACT
COS-a pronađen je u ispitivanjima koja su opisana kao faza III, te ispitivanja farmakoloških
intervencija s praćenjem ≥ 1 godine, ali oboje sa širokim rasponom korištenja COS-a.
Istraživači su koristili brojne različite mjere ishoda za analizu ključnih (domena) ishoda: 50
različitih mjera ishoda za bol, 74 za fizičku funkciju, 9 za globalnu procjenu pacijenta i 5 za
radiološku dijagnostiku.
Treće istraživanje pokazuje kako je ukupno 190 (57%) od 334 analiziranih RCT-ova navelo da je ispitivanje registrirano, pri čemu 4 protokola nije bilo moguće pronaći. U 48%
istraživanja smo utvrdili odstupanja između protokola i objavljenog rada u broju, vrsti ili
vremenskim točkama primarnih ishoda učinkovitosti. Znatno manje razlike u primarnim
ishodima učinkovitosti nađene su u istraživanjima koja su financirali komercijalni sponzori i u
istraživanjima farmakoloških intervencija.
Zaključak: Ogranićeni dokazi iz studija niske kvalitete ukazuju na pozitivne učinke
proloterapije u liječenju OA. Broj pacijenata u ovim studijama bio je premalen da bi dao
pouzdane dokaze. Suboptimalna primjena preporučenih COS-a i heterogenost mjera ishoda
smanjuje kvalitetu i usporedivost istraživanja o OA-u, te ometa pri donošenju zaključaka o
učinkovitosti i komparativnoj učinkovitosti ne-kirurških intervencija. Poboljšanje ustroja
studija u ovom području bi bilo korisno. Istraživanja o nekirurškim (konzervativnim)
intervencijama za OA učestalo ne registriraju protokol, imaju visoku prevalenciju
nedosljednosti između protokola i publikacije, te učestale pristranosti izvještavanja ishoda.
Ovi nalazi smanjuju povjerenje u objavljene ishode i vrijednost ispitivanja. Istraživačka
zajednica treba uložiti više napora kako bi spriječila neregistriranje protokola i selektivno
izvještavanje. |
| Abstract (english) | Introduction: Clinical trials are often not comparable because they use different outcomes,
outcome measures, and study designs, and often do not report all outcomes that were
measured. Trials about prolotherapy for osteoarthritis (OA) are showing such heterogeneity.
Core outcome set (COS) is the minimum set of outcome domains that should be measured and
reported in clinical trials. Selective reporting occurs when study authors preferentially publish
interesting or positive research findings, and outcome reporting bias (ORB) when some
outcomes that were planned in a study protocol are subsequently not reported or are partially
reported.
Objectives: This doctoral thesis consists of three studies. Te aim of a systematic review was
to synthesize evidence from randomized controlled trials (RCTs) about efficacy and safety of
proliferative injection therapy (prolotherapy) for treatment of OA. The aim of the second study
was to analyze outcome domains, prevalence of use of COS published by Outcome Measures
in Rheumatology (OMERACT) initiative, outcome measures for outcome domains
recommended by OMERACT COS, duration and size of RCTs testing non-surgical
interventions for OA. The aim of the third study was to analyze ORB in RCTs about
conservative interventions for OA by comparing registered protocols and published
manuscripts, as well as association between study funding type, and intervention type, and
outcome reporting bias in those RCTs.
Methods: In a systematic review, CENTRAL, Embase and MEDLINE were searched. Two
reviewers independently conducted screening and data extraction. RCTs were assessed with
Cochrane risk of bias tool. Type of treatment, study design, dosing, efficacy outcomes and
safety outcomes were analyzed. Protocol was registered in PROSPERO (CRD42016035258).
In the second study, we searched PubMed and analyzed RCTs about non-surgical
interventions for OA published from June 2012 to June 2017. We extracted data about trial
type, use of OMERACT COS, efficacy outcome domains, safety outcome domains, outcome
measures used for COS assessment, duration and sample size. In the third study we analyzed
RCTs that were published in a peer-review journal and analyzed any type of conservative
intervention for treatment of OA in humans that reported in the manuscript registration in a
public clinical trial registry and provided unique registration identifier. We extracted data
indicating ORB, type of funding and intervention.
Results: In systematic review, seven RCTs were included, with 393 participants aged 40 to
75 years and mean OA pain duration from 3 months to 8 years. Follow-up was 12 weeks to 12
months. Studies analyzed OA of the knee joint (N=5), first carpometacarpal joint (N=1) and
finger joints (N=1). Various types of prolotherapy were used; dextrose was the most
commonly used irritant agent. All studies concluded that prolotherapy was effective treatment
for OA. No serious adverse events were reported. The studies had considerable
methodological limitations.
In the second study, among 334 analyzed trials, complete OMERACT-recommended COS
was used by 14% of trials. Higher median prevalence of using OMERACT COS was found in
trials explicitly described as Phase III, and trials of pharmacological interventions with follow
up ≥ 1 year, but both with wide range of COS usage. Trialists used numerous different
outcome measures for analyzing core outcome domains: 50 different outcome measures for
pain, 74 for physical function, 9 for patient global assessment and 5 for imaging.
In the third study, in 190 (57%) of 334 included RCTs it was indicated in the manuscript that
a trial was registered, but for 4 trials protocol was untraceable. In 48% of trials we found
discrepancies in number, type or time point of primary efficacy outcome between protocol
and manuscript. Significantly less discrepancies in primary efficacy outcomes were found in
trials funded by a commercial sponsor and trials of pharmacological interventions.
Conclusion: Current data from trials about prolotherapy for OA should be considered
preliminary and future high-quality trials on this topic are warranted. Suboptimal use of
recommended COS and heterogeneity of outcome measures is reducing quality and
comparability of OA trials and hinders conclusions about efficacy and comparative efficacy
of non-surgical interventions. Interventions for improving study design of trials in this field
would be beneficial. Trials about conservative therapies for OA have high prevalence of
discrepancies between protocol and publication, and frequent outcome reporting bias. These
findings are reducing confidence in reported outcomes and validity of trials. Research
community should make more effort to prevent non-registration of protocols and selective
reporting. |
